Il più antico documento che attesta la presenza di un nucleo abitativo - il "Borgo Sant'Agata" - è il Diploma del 1001 con il quale l'imperatore Ottone concesse a Olderico Manfredi un'ampia porzione della Valle di Susa.
Antiche testimonianze - le incisioni rupestri nel tratto alpino appena superiore al centro abitato, la vicinanza con la stazione neolitica di Vaie, la persistenza del toponimo "nervianum" - farebbero pensare ad un'origine più antica.
In età medievale e moderna, Sant'Antonino sviluppò un'attività agricola di modesta entità comunque sufficiente a garantirgli una certa autonomia economica ed incrementare - lungo, appunto, l'Antica Strada di Francia - la presenza progressiva tra Settecento e Ottocento di alcune botteghe artigianali e commerciali.
Di particolare interesse sono la Stazione Ferroviaria e la Farmacia. La prima, edificata nel 1855, costituisce una delle quattro stazioni storiche della Linea Torino-Susa ed ha conservato intatta la struttura esterna; la seconda è una delle prime cento farmacie del Regno di Sardegna, autorizzate da Re Carlo Emanuele nel marzo del 1732. Testimonianza drammatica della seconda guerra mondiale è il rifugio antiaereo - costruito al di là della stazione per i dipendenti impiegati del vicino Cotonificio A. Abegg ora oggetto di un progetto di restauro e utilizzo didattico. Infine la fornace di Via Maisonetta, di proprietà privata, che ancora nei primi decenni del secolo scorso produceva calce per gli imprenditori edili del territorio.